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La transplantation d'organes d'animaux sur des humains, connues sous le nom de xénogreffes, ont suscité beaucoup d'espoir dans la lutte contre la pénurie de dons d'organes. Aux Etats-Unis, plus de 100 000 Américains sont sur liste d’attente. Ces greffes d'organe animal sur des humains, connues sous le nom de xénogreffes, pourraient permettre de remédier à la pénurie de dons d’organes.
Illustration d'une xénogreffe cardiaque.
Le récit de la genèse de la première greffe d'un cœur de porc à un humain est une véritable épopée scientifique, celle du développement de la xenogreffe pour tenter d'agir contre la pénurie de greffons. La première tentative avait été réalisée dans les années 1980 chez une petite fille née avec une malformation cardiaque.
Le concept de xénogreffe n’est pas nouveau, de nombreuses tentatives cliniques de transfert de l’animal à l’Homme ont eu lieu depuis trois siècles. C’est d’ailleurs ainsi qu’aurait débuté l’histoire de la transfusion sanguine : le premier patient transfusé, en 1667, l’aurait été avec du sang… d’agneau. Ou encore, la première xénotransplantation de cornée (du porc à l’Homme) aurait été réalisée chez un patient en 1838, bien avant la première allotransplantation de cornée en 1905.
Les premiers essais concrets de xénogreffes répertoriés et concernant des organes entiers ont débuté dans les années 1960. En 1964, six patients atteints d’insuffisance rénale terminale ont été greffés de reins de chimpanzés. L’un d’entre eux, une institutrice de 23 ans, a survécu neuf mois après la xénogreffe. La même année, un patient américain a été transplanté d’un cœur de chimpanzé. Il est décédé dans les deux heures ayant suivi l’acte chirurgical. Puis en 1984, toujours aux États-Unis, Stephanie Fae Beauclair, surnommée Baby Fae, a été greffée d’un cœur d’une jeune femelle babouin à l’âge de 15 jours. Elle est décédée 21 jours après l’opération.
L’université de médecine du Maryland, aux États-Unis, est parvenue à transplanter avec succès le cœur d’un porc sur un patient pour la deuxième fois depuis janvier 2022. Ce n’est pas une première mondiale, mais plutôt une confirmation de la prouesse réalisée pour la première fois en janvier 2022. L'opération a été effectuée au Centre médical de l'Université du Maryland (UMMC). Illustration.
Schéma illustrant le processus de transplantation d'organes.
« Pour la première fois, le coeur d'un animal génétiquement modifié peut fonctionner comme un coeur humain sans rejet immédiat », se félicite l'University of Maryland Medicine, qui rassemble les personnels de l'University of Maryland School of Medicine (UMSOM) et de l'University of Maryland Medical Center (UMMC). Mais elles restent un défi en raison de la tendance du système immunitaire du receveur à attaquer l'organe étranger. Ces xénogreffes représentent un véritable défi car le système immunitaire du receveur a tendance à attaquer l’organe étranger.
C’est pour amoindrir ce risque que les organes de porcs sont génétiquement modifiés. Chez le porc donneur, trois gènes connus pour être impliqués dans le rejet immédiat d'un greffon ont été désactivés ainsi qu'un quatrième identifié dans la croissance du tissu cardiaque puis six gènes humains connus pour favoriser la reconnaissance immunitaire ont été insérés dans le génome de l'animal. La modification génétique au cœur des recherches sur la xénogreffe. Comme dans le cas d’une allogreffe, l’obstacle le plus important à la xénotransplantation est le rejet de l’organe greffé par une cascade de mécanismes immunitaires.
Depuis quelques années, les travaux de recherche autour de la xénogreffe se fondent de plus en plus sur une approche génétique pour surmonter les questions relatives au rejet immédiat du greffon (ou hyper aigu). C’est d’ailleurs grâce à cette approche génétique que les médecins américains ont pu faciliter l’adaptation du cœur de porc à l’organisme du patient. En effet, ils ont réussi à supprimer l’expression de certains antigènes à la surface des cellules porcines, qui étaient jusqu’alors reconnues comme étrangères par le corps humain, empêchant ainsi la destruction immédiate de l’organe animal par le système immunitaire du patient greffé.
Les médecins ont ensuite administré au patient un traitement expérimental développé par Kiniksa Pharmaceuticals, en plus des immunosuppresseurs habituels, en prévention du rejet du greffon. L'University of Maryland Medecine ne précise pas de quelle molécule il s'agit, note-t-on. La prise de médicaments immunosuppresseurs permet de réduire ce risque mais ne l’élimine pas. Le succès de la greffe dépend de la capacité à trouver un équilibre entre une immunosuppression suffisante (pour garantir l’absence de rejet lié à l’introduction dans le corps d’un organe considéré comme étranger) et la préservation des défenses de l’organisme pour lui permettre de prévenir et de combattre des infections.
Le rejet chronique (ou sur le long terme) du greffon reste une problématique majeure. Le rejet hyper aigu survient dans les minutes qui suivent la transplantation. Il correspond à la congestion massive et brutale de tout l’organe transplanté et à un arrêt brutal et définitif de sa fonction. Ce rejet est aujourd’hui évité par l’examen préalable de la compatibilité tissulaire du donneur et du receveur (système HLA). Le rejet aigu survient quelques jours après la greffe. Si l’immunité cellulaire est maîtrisée grâce à la prise d’immunosuppresseurs, l’immunité humorale médiée par les anticorps peut s’avérer problématique. Ces derniers reconnaissent les cellules du greffon et s’y fixent, déclenchant une cascade de réactions menant à leur destruction. Le rejet chronique survient à plus long terme après la greffe. Au cours du temps, les greffons subissent des lésions et perdent progressivement leur fonctionnalité.
Cette intervention était la seule option possible pour ce patient, inéligible à la fois à la pose d'un dispositif d'assistance ventriculaire et à une greffe classique, précise-t-elle. L'opération a été autorisée par la Food and Drug Administration (FDA) en urgence dans le cadre d'un usage compassionnel d'un produit expérimental développé par la société Revivicor (groupe United Therapeutics). Atteint d'une arythmie sévère réfractaire, le patient a été hospitalisé plus de six semaines avant l'intervention et mis sous assistance circulatoire avec oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO). Le matin de la transplantation, l'équipe dirigée par les Drs Bartley Griffith et Muhammad Mohiuddin a placé le coeur de porc dans une machine de perfusion (de la société suédoise Xvivo Perfusion) en attendant de le transplanter. Le patient fait à présent l'objet d'une surveillance médicale étroite.
Dans le jargon scientifique, l’opération subie par ce patient américain s’appelle une xénogreffe (ou xénotransplantation). Il s’agit d’un acte chirurgical qui vise à transplanter à un patient un greffon sain (ici un organe entier, le cœur), provenant d’une espèce biologique différente de celle du receveur. Elle diffère ainsi de l’allogreffe (ou allotransplantation) dans laquelle le greffon provient de la même espèce que le receveur.
Porcs génétiquement modifiés élevés pour le don d'organes.
Les tragédies sont parfois propices aux avancées. C’est ce qui s’est passé début 2022 au centre médical de l’université du Maryland. Muhammad Mansoor Mohiuddin et Bartley Griffith ont expérimenté un procédé de greffe révolutionnaire sur David Bennett Sr, 57 ans, souffrant d’une défaillance cardiaque incurable. Alors que les pénuries d’organes condamnent des milliers de patients chaque année, le chirurgien a envisagé d’utiliser le coeur d’un porc génétiquement modifié pour minimiser les risques de rejet. L’opération, réalisée en 2022, fut un succès, mais David Bennett est mort deux mois après, à la suite de complications.
Mais ce 20 septembre, une seconde opération a donc eu lieu sur Lawrence Faucette, un ancien militaire à la retraite dont la pathologie cardiaque ne laissait guère entrevoir d’issue positive. Si la greffe a d’abord semblé prendre, le patient a commencé à montrer des signes de rejet au cours des derniers jours. « M. Faucette, un ancien militaire à la retraite atteint d’une grave maladie cardiaque, avait été opéré le 20 septembre dernier. L’homme avait été jugé inéligible à une transplantation "classique" de cœur humain. L’homme de 58 ans avait été jugé inéligible pour une transplantation de cœur humain en raison d’une maladie cardiaque avancée. La greffe d’un cœur de porc était « la seule option », selon un communiqué de l’université du Maryland, aux Etats-Unis, publié mardi 31 octobre. Lawrence Faucette respire actuellement seul et son nouveau cœur fonctionne très bien, sans assistance. Il prend des traitements immunosuppresseurs ainsi qu’une « nouvelle thérapie aux anticorps » pour éviter un rejet, selon le communiqué de l’université.
Pour beaucoup, les porcs représentent des donneurs d’organes idéaux en raison de leur taille, de leur croissance rapide et de leurs portées aux nombreux petits. Les porcs ont globalement la même taille et la même physiologie que les nôtres. Il y a aussi un côté pratique : on les élève déjà pour leur viande et ils atteignent une taille adulte en à peine neuf mois. C’est pourquoi on voit se développer des fermes spécialisées dans l’élevage de porcs génétiquement modifiés, avec pour seul objectif : la transplantation d’organes (foie, poumon, cœur, reins).
Représentation de chimères animaux-humains.
Il faut néanmoins préciser que le principe même de la xénogreffe continue de susciter le débat dans la communauté scientifique. À plus long terme, considérer la xénogreffe comme une alternative à la transplantation conventionnelle soulève des interrogations sur les plans éthique et juridique liées à l’utilisation d’animaux comme donneurs.
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