L'histoire et l'utilisation de l'insuline de porc : Un siècle de progrès dans le traitement du diabète

L’année 2021 marque le centenaire de la découverte de l’insuline. Il y a tout juste un siècle a commencé l’histoire de l’insulinothérapie, et cet événement majeur a révolutionné le pronostic du diabète. La découverte de l'insuline au tout début des années 1920 a changé la vie de millions de personnes vivant avec un diabète.

Vous souhaitez en savoir plus sur cette hormone, son rôle et son utilisation dans le traitement du diabète ? À quoi sert-elle vraiment et quelle est son histoire ?

Qu'est-ce que l'insuline ?

L'insuline est une hormone produite de manière continue en petites quantités par le pancréas, plus précisément par les cellules bêta des îlots de Langerhans. Toutes les cellules productrices d’hormones (ou cellules endocrines), sont regroupées en îlots de Langerhans qui représentent 2% de la masse du pancréas. Les cellules β (bêta) de l’îlot fabriquent ainsi de l’insuline qui est produite initialement sous la forme de pro-insuline. En effet, l’insuline permet au glucose (sucre) de pénétrer dans les cellules du corps. Ainsi, grâce à elle, le glucose en excès ne se trouve plus dans le sang, mais est transformé en énergie par les cellules.

Suite à un repas, le sucre contenu dans les aliments ingérés fait que la glycémie augmente. Normalement lors d’un repas, la glycémie augmente jusqu’à ce que la sécrétion d’insuline ramène le taux de sucre sanguin à la valeur physiologique autour de 1 g/L. Il existe donc physiologiquement une hyperglycémie après le repas (période dite post-prandiale) mais elle est modérée et transitoire si l’insulino-sécrétion est suffisante.

Pour les personnes avec un diabète, la régulation de la sécrétion d’insuline est perturbée. Dans le diabète de type 1, il y a une absence complète de sécrétion d’insuline. De ce fait, les patient(e)s vivant avec un diabète de type 1, et certain(e)s patient(e)s avec un diabète de type 2, en fonction de leurs profils, ont besoin d’administrations quotidiennes d’insuline pour réguler leur glycémie. C’est ce qu’on appelle l’insulinothérapie.

Le pancréas secrète tous les jours environ 40 unités internationales d’insuline pour une personne de 70 kg. Ces 40 unités servent pour moitié à assurer le maintien de la glycémie de base (pendant le temps sans activité intense ni repas) et pour moitié à réguler une hyperglycémie soudaine, celle de l’alimentation (repas, collation, grignotage).

L’insuline est vitale pour les patients diabétiques de type 1 et elle est assez souvent nécessaire au cours du diabète type 2.

L'histoire de la découverte de l'insuline

Si l’on trouve des textes évoquant le diabète dès la Grèce Antique, la découverte de son traitement, l’insuline, n’a eu lieu qu’au XXe siècle ! Difficile d’y croire, mais avant cela, les personnes qui vivaient avec un diabète n’avaient que la mise en place d’une diète sévère comme option de traitement. Cette diète très hypocalorique (450 Kcal), à base de protéines et ne contenant presque pas de glucides, est connue sous le nom du « jeûne de Allen » (de Frederick Allen), ou « diète de survie ».

Avec la découverte de l’insuline, la recherche sur le diabète a pris son plus grand virage. Mais, il a fallu au préalable de nombreuses années d’exploration, et une succession de découvertes scientifiques pour mettre au jour cette hormone sécrétée par le pancréas.

Frederick Grant Banting, un chirurgien canadien, en collaboration avec Charles Best, et le soutien de John Macleod puis de James Collip, ont émis une hypothèse qui a changé à tout jamais la vie des personnes vivant avec un diabète. En 1921, ils réussissent à isoler puis à administrer cet élément mystérieux issu des îlots de Langerhans du pancréas : l’insuline.

Un an plus tard, le 11 janvier 1922, Leonard Thompson, 14 ans, devient le premier enfant dont le diabète de type 1 est traité par insuline.

En 1923, Banting et MacLeod sont co-lauréats du prix Nobel de physiologie ou médecine « pour la découverte de l’insuline ». Pour la petite histoire, Frederick G. Banting partagea symboliquement son prix avec Charles Best, alors que John J. R.

Les premières insulines et leur évolution

Les premières insulines étaient extraites et purifiées à partir de pancréas de porc et de vache. Les premières insulines étaient issues des pancréas de bœuf ou de porc qui sont très proches de l’insuline humaine. La production d’insuline animale en quantité industrielle est donc lancée en 1923.

Dans les années 1930-50, divers procédés ont permis d’obtenir des formes “d’action prolongée” de l’insuline, utilisée en flacon et avec des seringues. En 1935, Hans Christian Hagedorn ajoute de la protamine qui, combinée à l’effet retard du zinc, est à l’origine de la première insuline lente ! Cette insuline était toutefois imparfaitement purifiée.

Ce n’est qu’en 1955 que Frederick Sanger, un biochimiste anglais, décrit précisément la structure chimique de la molécule d’insuline, mettant en lumière les différences entre l’insuline humaine et l’insuline d’origine animale.

Dans les années 1970, l’élimination de ces impuretés donne des insulines animales « purifiées » par chromatographie, appelées Monopic ou Monocomposées.

Les laboratoires Eli Lilly réussissent pour la première fois, en 1978, le clonage du gène humain de l’insuline. Cette étape fondamentale va ainsi ouvrir la voie à la fabrication d’insuline par génie génétique. La production industrielle d’insuline humaine devient alors possible, une révolution !

Dans les années 1980, l’insuline animale est remplacée par l’équivalent de l’insuline humaine. Elle est obtenue par transformation de l’insuline de porc par procédé chimique (hémisynthèse), puis par fabrication par génie génétique (biosynthèse), à partir de bactéries ou levures.

Dans les années 1990, la modification de la composition de l’insuline de synthèse change sa vitesse et sa durée d’action. On parle d’insulines modifiées ou « analogues de l’insuline », produites par biosynthèse.

En 1993, les résultats du Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) sont révélés : ainsi réduire l’hyperglycémie chronique jugée sur le niveau d’HbA1c permet de prévenir les complications à long terme du diabète de type 1 (rétine, reins, nerfs). C’est le début des traitements insuliniques « intensifiés par multi-injections ».

Actuellement, toutes les insulines sont produites par génie génétique, médicament recombinant. Elles ont exactement la même composition que l’insuline humaine ou, dans le cas des « analogues » de l’insuline, une composition modifiée pour raccourcir ou allonger la durée d’action.

En moins d’un siècle, des progrès considérables ont été réalisés, notamment au niveau technologique, avec le développement d’outils de mesure en continu du glucose (MCG) et de système de pancréas artificiel rendant l’insulinothérapie moins contraignante. Et, les progrès dans ce domaine ne sont pas prêts de s’arrêter avec, notamment, la greffe d’îlots de Langerhans.

Les différents types d'insuline

Les insulines dites humaines, qui sont comparables à l'hormone sécrétée naturellement par le pancréas. Les analogues de l'insuline, qui ont une structure moléculaire très proche, mais différente de celle de l'insuline humaine. En modifiant cette structure, on peut maîtriser leur rapidité d'action et leur durée d'action.

Plusieurs types d’insulines sont disponibles et permettent de s’approcher de cette sécrétion naturelle. Le rythme des injections selon un schéma adapté à la personne doit limiter le temps passé en hyperglycémie responsable de complications à court et long terme, tout en évitant les hypoglycémies qui peuvent être dangereuses.

• Les insulines rapides : injectées avant le repas, elles agissent dans un délai de 10 à 30 minutes et ont une durée d'action de 2 à 5 h.
• Les insulines lentes : il s'agit des analogues d’insulines à action prolongée, utilisées comme des insulines « basal ». Indépendantes des repas, leur action débute 1 à 1h30 après l’injection et peut durer jusqu'à 24h en fonction de la dose et du type du diabète.

Pour mimer la sécrétion naturelle de l’insuline chez les personnes dont le pancréas n’en fournit plus du tout (diabète de type 1), il faut donc assurer la sécrétion de base, dite basale (entre les repas et les activités physiques), et la sécrétion intermittente, liée aux apports en glucides des repas, dite prandiale. L’injection prandiale est ponctuelle ; c’est un « bolus prandial » (voir plus loin les schémas d’administration). Au cours du diabète de type 2, il persiste fréquemment une sécrétion résiduelle d’insuline si bien que lorsque l’insulinothérapie est nécessaire, la prescription d’une seule insuline de base peut être suffisante.

Les différentes insulines disponibles

Les différentes insulines commercialisées sont pour certaines la stricte copie de l’insuline naturelle (insuline humaine rapide). D’autres sont modifiées pour allonger son action (insuline NPH). Les insulines modifiées, appelées analogues de l’insuline, sont élaborées pour augmenter ou réduire la rapidité et la durée de leur action. Certains analogues agissent vite et pas très longtemps (2 heures environ), ce sont les analogues rapides. D’autres ont une action d’installation plus lente mais de durée plus longue (24 heures en moyenne), ce sont les analogues lents.

• Insuline humaine ordinaire - la plus ancienne: Il s’agit de la copie conforme de l’insuline naturellement produite par le pancréas. Elle a un effet rapide (15 à 30 minutes) en injection sous-cutanée, ou très rapide en injection intraveineuse (5-10 minutes).
• Insuline humaine d’action prolongée: L’allongement de la durée d’action de l’insuline humaine ordinaire a été obtenu depuis longtemps, par adjonction de zinc et/ou de protamine : c’est le cas de l’insuline NPH (Neutral Protamine Hagedorn) dont la durée d’action est intermédiaire (10 à 12 heures) et nécessite habituellement 2 injections pour couvrir les 24 heures.
• Analogues rapides: La modification l’insuline, obtenue par le remplacement de certains acides aminés permet d’obtenir des analogues à effet rapide, voire très rapide, se rapprochant des propriétés de l’insuline naturellement produite par le pancréas. Il s’agit de : l’insuline Lispro, de l’insuline Aspart et de l’insuline Glulisine. Les analogues « rapides » de l’insuline ont un délai d’action de 5 à 10 minutes et une durée d’efficacité de 2 à 5 heures.
• Analogues lents: Ces molécules ont été modifiées à partir de l’insuline humaine pour fournir une activité plus longue et plus stable après injection. Grâce à quoi, la majorité d’entre elles ne nécessite qu’une seule injection par jour. Elles entraînent moins d’hypoglycémies et améliorent l’équilibre glycémique et en conséquence la qualité de vie des patients. Ces insulines sont utilisées comme insuline basale dans le traitement du diabète de type 1 en association aux analogues rapides dans le cadre d’un schéma basal/bolus. Au cours du diabète de type 2, ces analogues lents sont habituellement utilisés pour débuter un traitement par insuline sous la forme d’un schéma « bed time » c’est-à-dire avec une seule injection quotidienne le soir.

Les méthodes d'administration de l'insuline

Plusieurs méthodes d'administration de l'insuline existent pour faciliter la vie des patients diabétiques :

• Stylos injecteurs: L’insuline ne peut être administrée que par injection (l’insuline orale n’est pas encore disponible et ne pourra remplacer que l’insuline basale). Les stylos à insuline qui ont aujourd’hui remplacé les seringues, sont jetables ou rechargeables par des cartouches.
• L’insulinothérapie par pompe: Afin de limiter les injections et d’assurer un meilleur équilibre glycémique, les pompes à insuline sont aujourd’hui très utilisées, surtout au cours du diabète de type 1. Elles injectent en continu un analogue rapide dont le débit est programmé pour assurer l’insuline basale.
• Les systèmes en boucle fermée hybride: Ils font communiquer une pompe et un capteur de glucose interstitiel grâce à un algorithme qui adapte automatiquement le débit de la pompe aux résultats du taux du glucose interstitiel déterminé par le capteur.

Les défis et l'avenir de l'insulinothérapie

Le développement des formes orales d'insuline présente bien des avantages pour le patient. Cependant, les chercheurs et les industriels rencontrent des difficultés pour mettre en place ce mode d'administration d'insuline. Depuis plusieurs années, de nombreuses équipes de recherche explorent plusieurs pistes. L’une d’entre elles consiste à développer des nanoparticules d'insuline protégées par double encapsulation.

Aujourd’hui les axes de recherche dans l’amélioration du traitement sont tournés non plus vers une production d’insuline toujours plus active, mais plutôt dans des injections plus efficaces : pompes en boucle fermée avec mesure en continu de la glycémie et injection en continu d’insuline via l’intervention de l’Intelligence Artificielle (c’est ce qu’on nomme le pancréas artificiel).

D’autres nouvelles thérapies sont en cours d’étude : ainsi des cellules souches (implantées directement sous la peau) se transforment en cellules béta des îlots de Langerhans (les cellules pancréatiques productrices d’insuline) et produisent de l’insuline directement utilisable par le corps humain.

Au cours du siècle dernier, notre compréhension du diabète et nos options de traitement se sont considérablement améliorées. Toutefois, il reste encore beaucoup à faire. À l’échelle mondiale, la prévalence du diabète est de 8,8 % et ce taux devrait augmenter partout dans le monde, surtout en raison du vieillissement de la population et de la hausse du taux d’obésité.

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