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La pénurie mondiale d’organes est un problème majeur de santé publique. La xénotransplantation, qui consiste à transplanter un organe d’un donneur dont l’espèce biologique est différente de celle du receveur, est une solution prometteuse pour y remédier.
Schéma illustrant le principe de la xénotransplantation.
Le porc est considéré comme l’espèce donneuse de choix, du fait de nombreuses similarités physiologiques et morphologiques entre les organes humains et porcins. Néanmoins, l’utilisation de ces derniers a historiquement été limitée par les barrières immunologiques inter-espèces, notamment par la présence naturelle dans la circulation sanguine humaine d’anticorps dirigés contre des xénoantigènes présents à la surface des cellules porcines, responsables d’un phénomène de rejet hyper aigu qui aboutit inexorablement à la perte du greffon en quelques minutes.
Les nouvelles biotechnologies permettant la modification du génome porcin ont complètement révolutionné la xénotransplantation. En effet, chez les porcs, certains gènes sont à l’origine de la fabrication d’enzymes responsables de la formation de xénoantigènes, qui, une fois présents dans l’organisme humain, induisent une très forte réaction immunitaire du receveur, réaction à l’origine des rejets des greffons de reins porcins. Grâce à ces nouvelles biotechnologies, il est désormais possible de supprimer ces gènes porcins spécifiques, ce qui permet de réduire considérablement le risque de rejet hyperaigu. Cela a permis d’obtenir des taux inédits de survie de greffons et cliniquement acceptables dans les modèles pré-cliniques, mais aucune tentative n’avait encore été réalisée chez l’humain… jusqu’à récemment.
Fin 2021, les premières xénotransplantations de reins de porcs génétiquement modifiés (afin qu’ils n’expriment pas le xénoantigène alpha-1,3-gal) ont été réalisées, aux États-Unis, avec succès chez des receveurs humains. Il s’agissait de patients en état de mort encéphalique, pour lesquels la famille et les comités éthiques avaient donné leur accord pour maintenir artificiellement la circulation sanguine afin de réaliser ces transplantations.
L’équipe de recherche Approches Multidimensionnelles en Transplantation d’Organe dirigée par le Pr Alexandre Loupy, collaborant avec l’équipe américaine, a donc eu accès aux biopsies de ces xénogreffes et a ainsi pu conduire et développer les versants histologique, immunologique et transcriptomique de cette recherche collaborative.
« Il s’agit d’une véritable révolution en transplantation et dans le milieu médical en général. Ce qui pouvait auparavant s’apparenter à de la science-fiction est désormais devenu une réalité grâce aux biotechnologies qui ont permis de prévenir le rejet hyperaigu. Néanmoins, la réponse immunitaire des patients recevant ce type de greffe n’avait pas encore été caractérisée. Cela est pourtant primordial pour augmenter les chances de succès de la xénogreffe. Nous avons donc conçu une étude et réuni un groupe pluridisciplinaire d’experts pour décrypter ces phénomènes complexes de rejet de xénogreffe chez l’humain », indique le Pr Alexandre Loupy, PU-PH, néphrologue à l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, expert mondial du rejet, directeur de l’unité 970 Approches Multidimensionnelles en Transplantation d’Organe et directeur de l’Institut de Transplantation multi-organes et de médecine régénératrice, PITOR, à Université Paris Cité.
Afin de mieux caractériser la réponse immunitaire des patients contre ces organes porcins, l’équipe de recherche a décidé d’utiliser une approche innovante, dite multimodale, basée sur des technologies de pointe adaptées pour le diagnostic de précision. « Nous avons réalisé une étude exhaustive des xénotransplants en utilisant des biotechnologies d’immunologie et de microscopie moléculaire capables de caractériser et localiser précisément les cellules immunitaires dans les greffons », indique le Dr Valentin Goutaudier, néphrologue et co-premier auteur de l’article. « Le caractère novateur de notre approche réside dans son caractère multimodal, c’est-à-dire combinant une analyse conjointe de données complexes - histologiques, immunologiques et transcriptomiques - avec des logiciels de bio-ingénierie, pathologie digitale et bio-informatique. »
Les résultats ont rapidement été sans appel : les patients présentaient des signes précoces d’une forme particulière de rejet, dite « médiée par les anticorps », quasi invisibles avec les technologies de microscopie standard. Les chercheurs ont également observé des cellules inflammatoires dans les xénotransplants. « Nous avons mis en évidence une forme très particulière de rejet, partageant à la fois des caractéristiques moléculaires d’une réponse immune intra-espèce et inter-espèces, » précise le Dr Alessia Giarraputo, chercheuse et co-première auteure de l’étude. « La localisation des cellules inflammatoires était également inhabituelle, car elles étaient principalement concentrées dans les glomérules porcins, c’est-à-dire les filtres sanguins rénaux, alors qu’elles sont classiquement réparties dans toute la circulation des greffons dans le cas de la transplantation humaine. »
Les cellules inflammatoires observées dans les xénotransplants sont recrutées par des anticorps humains dirigés contre la xénogreffe (les xénoanticorps), et qui sont présents dans la circulation sanguine des receveurs. Contrairement à ce qui est habituellement observé dans ce type de rejet en transplantation humaine (organe humain transplanté chez un autre humain), ces cellules inflammatoires étaient des cellules de l’immunité innée, c’est-à-dire de l’immunité « ancestrale » partagée par de nombreuses espèces biologiques. Néanmoins, l’étude a permis de montrer que lorsque ces cellules immunitaires se manifestent chez l’humain contre un xénogreffon, elles ont la même « signature moléculaire » que lorsqu’elles se manifestent contre un greffon humain. Elles exprimaient donc des gènes typiques d’un rejet habituel, qui reproduisaient la signature moléculaire d’un rejet médié par les anticorps contre un organe humain.
Lors d’une transplantation humaine, s’il n’est pas traité à temps, ce type de rejet médié par des anticorps, évolue inéluctablement vers la perte du greffon à moyen ou long terme. Les chercheurs estiment qu’ils peuvent donc anticiper la même évolution lors d’une xénotransplantation. Loin d’être un frein pour le développement ultérieur de cette discipline, ces nouvelles données ont permis à l’équipe dirigée par le Pr Alexandre Loupy, d’identifier des cibles moléculaires pour optimiser les modèles de porcs génétiquement modifiés et les traitements immunosuppresseurs à administrer aux patients pour limiter le risque de rejet. Des modèles de porcs surexprimant des gènes qui permettent de limiter l’infiltration des greffons par les cellules de l’immunité innée sont déjà disponibles et seront à étudier plus en détail. De plus, le rejet médié par les anticorps étant bien connu en transplantation humaine, les traitements déjà existant pourront quant à eux être testés en xénotransplantation afin d’augmenter les chances de succès des prochains essais cliniques.
Cette étude ouvre de grandes perspectives pour réussir un jour à transplanter des reins de porcs génétiquement modifiés chez des receveurs humains vivants, avec une survie des greffons acceptable à long terme. Les découvertes de l’équipe du Pr Alexandre Loupy, identifiées comme majeures par le National Institutes of Health (NIH), qui conçoit actuellement les futurs essais cliniques, hissent ainsi la France à la pointe de la xénotransplantation. Ces résultats ont notamment contribué au très récent succès d’une greffe de rein de porc génétiquement modifié chez un receveur humain jusqu’à 32 jours après la reperfusion de l’organe.
Chirurgiens réalisant une transplantation de rein de porc génétiquement modifié.
Des chirurgiens ont transplanté le rein d’un porc génétiquement modifié sur un patient, samedi 16 mars. Le patient avait déjà reçu une greffe de rein d’un autre patient, au sein du même hôpital. Le rein a été fourni par un laboratoire de Cambridge.
Des chirurgiens américains ont réussi à greffer sur un patient un cœur issu d’un porc génétiquement modifié, une première mondiale, a annoncé, lundi 10 janvier, l’école de médecine de l’université du Maryland. L’opération a été menée vendredi et a permis de montrer pour la première fois que le cœur d’un animal pouvait continuer à fonctionner à l’intérieur d’un humain sans rejet immédiat, a expliqué l’institution dans un communiqué.
David Bennett, 57 ans, qui a reçu le cœur porcin, avait été déclaré inéligible à une greffe de cœur humain. Il est désormais étroitement suivi par les médecins pour s’assurer que le nouvel organe fonctionne correctement. « C’était soit la mort, soit cette greffe. Je veux vivre. Je sais que c’est assez hasardeux, mais c’était ma dernière option », a déclaré ce résident du Maryland un jour avant son opération, selon l’école de médecine. « J’ai hâte de pouvoir sortir de mon lit une fois que je serai rétabli », a poursuivi M. Bennett, qui a passé les derniers mois alité et branché à une machine qui le maintenait en vie.
La FDA, l’administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments, a donné son feu vert à l’opération le soir du réveillon de la Saint-Sylvestre. « C’est une avancée chirurgicale majeure qui nous rapproche encore un peu plus d’une solution à la pénurie d’organes », a commenté Bartley Griffith, qui a réalisé la transplantation.
Le porc dont provient le cœur a été génétiquement modifié pour ne plus produire un type de sucre présent normalement sur toutes les cellules des porcs et qui provoque un rejet immédiat de l’organe. Cette modification génétique a été effectuée par l’entreprise Revivicor, qui avait aussi fourni un rein de porc que des chirurgiens avaient connecté avec succès aux vaisseaux sanguins d’un patient en état de mort cérébrale à New York en octobre 2021.
Aux Etats-Unis, près de 110 000 personnes sont actuellement sur liste d’attente pour une greffe d’organe et plus de 6 000 personnes qui auraient besoin d’une greffe meurent chaque année dans le pays.
Les xénogreffes - d’un animal à un humain - ne sont pas nouvelles. Les médecins ont tenté des transplantations entre espèces depuis au moins le XVIIe siècle, les premières expériences se concentrant sur les primates. En 1984, un cœur de babouin avait été transplanté sur un bébé mais la petite fille, surnommée « Baby Fae », n’avait survécu que vingt jours.
Les scientifiques ont procédé à la transplantation d’un greffon issu d’un cochon comportant dix modifications génétiques pour améliorer la compatibilité immunitaire entre donneur et receveur, ainsi que la coagulation du sang. C’est par la suite que les choses se sont gâtées. Au 38e jour post-greffe, le greffon a dû être retiré, suite à une angiopathie thrombotique, soit l’obstruction de vaisseaux sanguins liés à des bouchons de plaquettes.
Il y aurait 100 000 patients en attente d’organes chaque année, rien qu’aux Etat-Unis. Près de 10% d’entre eux (90 000 personnes) attendent un rein selon le United Network for Organ Sharing, alors que le temps d’attente est en moyenne de 3 à 5 ans. Le principal écueil étant la présence d’un certain sucre présent dans les cellules de porc qui attaque le système immunitaire humain, et provoque un rejet immédiat du greffon.
Le porc utilisé pour cette expérience concluante était génétiquement modifié pour favoriser le succès de la greffe. Surnommé GalSafe, le porc donneur a été développé par une société américaine de biotechnologie United Therapeutics Corp. Une fois greffé, le rein a assuré sa fonction attendue (filtrer les déchets et produire de l’urine) sans être rejeté.
« Dans un contexte de pénurie d’organes, pouvoir disposer de reins génétiquement modifiés pour traiter nos patients représente un immense espoir et une véritable révolution médicale », explique le Pr Timsit dans une interview accordée à urofrance.
C’est une première mondiale : à Guangzhou, en Chine, des chirurgiens ont réussi à greffer un poumon de porc génétiquement modifié sur un patient en état de mort cérébrale. Le greffon a été prélevé sur un porc spécialement modifié pour limiter les réactions de rejet. Six modifications génétiques ont été apportées afin de rendre son système biologique plus compatible avec celui de l’homme.
Pendant les premières 24 heures, l’organe a bien résisté, sans rejet massif immédiat. Mais rapidement, des complications sont apparues : un œdème pulmonaire sévère, probablement lié à une réaction d’ischémie-reperfusion, a affecté son bon fonctionnement. Des signes de rejet humorale ont ensuite été observés aux troisième et sixième jours.
Comme le rappelle Jianxing He, qui a dirigé l’étude, les données actuelles « ne permettent pas encore d’envisager une utilisation clinique chez des patients vivants ».
Pour la toute première fois, la transplantation d'un poumon de porc dans un corps humain a été documentée, comme l'ont annoncé des scientifiques chinois dans une étude publiée dans Nature Medicine. L'expérience n'a été que de courte durée : l'intervention a eu lieu en mai 2024 à Guangzhou, le patient était en état de mort cérébrale et la réponse immunitaire n’a été monitorée que pendant neuf jours.
Les scientifiques ont expliqué à National Geographic qu’ils avaient interrompu l’expérience une fois que « nos principaux objectifs scientifiques avaient été atteints », à savoir évaluer le risque d’infection incontrôlée et de rejet de l’organe, et à la demande de la famille.
Selon les auteurs de l’étude, le patient de trente-neuf ans n’a pas présenté de rejet immédiat et massif du poumon, issu d’un porc génétiquement modifié, même si une réponse immunitaire et certains dommages au niveau de l’organe ont été observés.
« Si nous parvenons à établir des procédures sécurisées et efficaces… cela pourrait constituer un changement de paradigme à long terme », estime Ankit Bharat, chef de la chirurgie thoracique à Northwestern Medicine.
L’université NYU Langone a réalisé deux greffes de reins de porc sur des patients vivants l’an dernier et a effectué six transplantations de reins de porc sur des patients en état de mort cérébrale depuis 2021.
« C’est une étude positive ; elle démontre que c’est faisable », déclare Keating. Mais « il reste encore beaucoup d’aspects biologiques à élucider » avant que les poumons de porc puissent être greffés largement chez l’humain, ajoute-t-il, en soulignant la nécessité de mener davantage d’essais pour analyser la réponse au transplant chez des patients en état de mort cérébrale dont les familles ou tuteurs ont donné leur consentement, une étape standard dans la recherche sur la xénotransplantation.
Les auteurs de l’étude ont également reconnu que plusieurs facteurs externes ont pu influencer les résultats : le porc avait été génétiquement modifié pour réduire le risque de rejet, et le receveur avait reçu un cocktail d’anticorps destinés à supprimer la réponse immunitaire. De plus, le patient disposait déjà d’un autre poumon fonctionnel, ce qui pourrait avoir modifié la réaction immunitaire et le fonctionnement du poumon greffé.
| Pays | Nombre de personnes en attente de greffe | Organe le plus demandé |
|---|---|---|
| États-Unis | Environ 110 000 | Rein |
| France (au 1er janvier 2025) | 22 585 | Rein |
Malgré les bénéfices potentiels pour les patients humains, le fait de faire naître des animaux dans des laboratoires uniquement pour leurs organes, ainsi que de mener des expériences sur des patients en état de mort cérébrale qui ne peuvent pas exprimer leur consentement, soulève des questions bioéthiques complexes, affirme Insoo Hyun, affilié au Centre de bioéthique de la Harvard Medical School.
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